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Cresciuto nelle giovanili di Ascoli e Inter, nel 2010 passa al Genoa, squadra con la quale esordisce tra i professionisti, segnando anche la sua prima rete in Serie A. Nell'estate del 2011 passa al Siena, disputando un buon campionato nel quale riesce a realizzare 13 reti in 32 presenze. L'estate successiva, passa alla Roma, dove grazie alle sue positive prestazioni riesce a conquistarsi la sua prima convocazione in Nazionale.
CLUB
Inizia a tirare i primi calci al pallone nel settore giovanile dell'Ascoli.
Arrivato all'Inter nel 2005, Mattia vince due scudetti con Giovanissimi e Allievi. Presto diventa il bomber della squadra Primavera ed uno dei suoi punti fermi, insieme a Joel Obi, Luca Caldirola e Davide Santon; ma al contrario di questi, Destro non esordirà in prima squadra. Con l'Inter vince anche il Torneo di Viareggio 2008. Chiuderà la stagione 2009-2010 da capocannoniere con 18 reti.
Il 21 luglio 2010 viene ceduto al Genoa, attraverso la formula del prestito con diritto di riscatto della metà del cartellino in favore del club ligure. Il 12 settembre 2010, a 19 anni, debutta in Serie A nella gara Genoa-Chievo (1-3) dove dopo 6 minuti realizza il suo primo gol tra i professionisti. Il 24 novembre realizza il suo primo gol in Coppa Italia, segnando il definitivo 3 a 1 contro il Vicenza nella gara del quarto turno. Nel mercato di gennaio all'interno dell'affare Ranocchia il Genoa acquisisce il giocatore dall'Inter in prestito con diritto di riscatto dell'intero cartellino. A fine stagione i rossoblù lo riscattano.
Il 4 luglio 2011 il Siena annuncia di aver acquisito in prestito con diritto di riscatto obbligatorio della metà del cartellino del calciatore per 1 milione e 300 000 euro. Realizza il suo primo gol con il Siena il 25 settembre, alla prima partita da titolare, nella gara contro il Lecce (3-0) disputata allo Stadio Artemio Franchi di Siena. Il 30 ottobre segna la sua prima doppietta nella vittoria per 4-1 contro il Chievo, il primo con una azione personale il secondo su ribattuta di Sorrentino. Si ripete bissando la doppietta con la Lazio il 7 gennaio 2012, nel clamoroso 4-0 rifilato ai laziali giocata a Siena. Il 25 gennaio 2012 realizza il gol decisivo nella partita dei quarti di finale di Coppa Italia Chievo-Siena (0-1), che qualifica i toscani alle semifinali. Va poi a segno cinque volte in sei partite contro Chievo, Udinese, Atalanta, Genoa e Bologna. Realizza il 13° gol stagionale all'ultima giornata di campionato contro il Napoli il 13 maggio allo Stadio San Paolo, la squadra partenopea vince grazie ai due gol di Andrea Dossena. In totale sono 16 i gol messi a segno in stagione da Destro con la maglia del Siena in 32 presenze totali. Il 20 giugno 2012 il Siena esercita il diritto di riscatto per la metà del cartellino alla cifra stabilita con l'altra metà che rimane al Genoa.
Il 30 luglio 2012, dopo una lunga trattativa nella sessione estiva, la Roma raggiunge un accordo di massima con il Genoa e il Siena: acquista il giocatore in prestito per 11,5 milioni di euro con diritto di riscatto fissato a 4,5. L'accordo comprende la cessione delle comproprietà di Giammario Piscitella e Valerio Verre al Genoa, quest'ultimo girato in prestito al Siena, per un valore di 1,5 milioni ciascuno e per un totale di 3. Destro firma un contratto quinquennale con i giallorossi a 1,5 milioni a stagione fino al 30 giugno 2017. Il 2 settembre 2012, fa il suo esordio ufficiale contro l'Inter, gara terminata 3-1 per i giallorossi. Segna il suo primo gol il 4 novembre 2012 nella partita contro il Palermo, terminata 4-1 per la Roma. Il 25 novembre, un suo gol decide la vittoriosa trasferta dei capitolini allo Stadio Adriatico contro il Pescara (0-1). Il 2 dicembre 2012 segna la sua prima doppietta in maglia giallorossa contro il Siena, fissando il risultato sul 1-3. Il 16 gennaio 2013 una sua rete al 97º minuto nel corso del primo tempo supplementare, decide la gara di Coppa Italia contro la Fiorentina, consentendo alla Roma l'accesso alla semifinale contro l'Inter. Il 23 gennaio torna alla rete decidendo l'andata della semifinale di Coppa Italia contro l'Inter. Dopo un lungo stop, torna in campo a Milano contro l'Inter nella semifinale di ritorno di Coppa Italia, dove segna una decisiva doppietta per il 2-3 finale. Chiude il campionato con un gol al Napoli all'ultima giornata, il 19 maggio, nella vittoria dei romani per 2-1 sui partenopei. Con 5 reti, risulta capocannoniere della Coppa Italia, persa in finale contro la Lazio.
Il suo debutto stagionale arriva l' 8 dicembre 2013, nella partita contro la Fiorentina, dopo un lungo stop, partita in cui sigla anche la sua prima rete stagionale, su assist di Gervinho, fissando il risultato finale sul 2 a 1 per i giallorossi. Il 16 febbraio 2014 segna la sua prima doppietta stagionale contro la Sampdoria. Il 6 aprile 2014 segna la sua prima tripletta in Serie A nella vittoriosa trasferta dei giallorossi a Cagliari, gara terminata 3 a 1 per la Roma. Termina la stagione con 20 presenze e 13 reti in campionato, con una media di una ogni 93 minuti, la migliore della Serie A, oltre a 3 presenze in Coppa Italia.
Fa il suo esordio stagionale il 13 settembre 2014 nella gara contro l'Empoli, partita vinta 1 a 0 dalla Roma. Il 21 settembre segna il suo primo goal stagionale nella partita vinta contro il Cagliari dalla formazione giallorossa per 2 a 0, segnando il primo goal. Il 27 settembre segna il definitivo 2 a 0 contro l'Hellas Verona, grazie ad un tiro da 35 metri su assist di De Sanctis. Il 5 novembre 2014 fa il suo debutto ufficiale in Champions League contro il Bayern Monaco, partita terminata 2 a 0 per i bavaresi. Il 17 gennaio 2015 una sua rete permette alla Roma di agguantare il pareggio in casa del Palermo. Il 29 gennaio 2015 passa al Milan firmando un contratto di 2.5 milioni per stagione con scadenza 2019.
NAZIONALE
Ha giocato in diverse nazionali giovanili, tra cui l'Under-17 e l'Under-19 con le quali ha partecipato ai rispettivi Europei di Categoria. Viene convocato per la prima volta in Nazionale Under-21 da Casiraghi in sostituzione di Alberto Paloschi vittima di un infortunio. Esordisce con gli Azzurrini il 7 settembre 2010 nell'ultima partita di Qualificazione all'Europeo 2011 vinta per 1-0 contro il Galles, subentrando all'80' al posto di Stefano Okaka. Alla sua seconda presenza, l'8 ottobre, gioca titolare e realizza il suo primo gol in Under-21 nella partita contro la Bielorussia (2-0) valida per l'andata dei play-off di qualificazione all'Europeo. Il 10 novembre 2011 segna una doppietta alla Turchia.
Viene convocato per la prima volta in Nazionale da Cesare Prandelli, nella lista dei 32 giocatori pre-convocati per l'Europeo 2012. Successivamente non viene inserito tra i 23 convocati per il torneo continentale. Esordisce in Nazionale il 15 agosto 2012, a 21 anni, giocando titolare nella partita amichevole Italia-Inghilterra (1-2) disputata a Berna. Realizza il suo primo gol in Nazionale l'11 settembre 2012, nella partita contro Malta (2-0) valevole per le qualificazioni al Mondiale 2014.
Con l'Under-21, guidata da Devis Mangia, partecipa all'Europeo Under-21 2013 in Israele.
Viene inserito nella lista dei 30 pre-convocati per il Mondiale 2014, ma successivamente non viene confermato nella lista dei 23 convocati.
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